A micafungin farmakodinámiájának vizsgálata klinikailag jelentős Candida fajok ellen

Study of the Pharmacodynamics of Micafungin against Clinically Important Candida Species

Tóth, Zoltán

Kovács, Renátó

Gyógyszertudományok doktori iskola

DE--Általános Orvostudományi Kar -- Orvosi Mikrobiológiai Intézet

2022-09-01T13:13:24Z

2022-09-01T13:13:24Z

2022

2022-09-15

echinocandinok, Candida, C. auris, in vitro farmakodinámia, humán szérum

echinocandins, Candida, C. auris, in vitro pharmacodynamics, human serum

Gyógyszertudományok

Orvostudományok

Az utóbbi évtizedekben az ismereteink jelentősen bővültek az echinocandinok, így a micafungin farmakokinetikájával és farmakodinámiás paramétereivel kapcsolatban, azonban a véráramtól eltérő anatómiai területeket érintő fertőzésekben, valamint a gyorsan terjedő és gyakran gyógyszerrezisztens C. auris ellenes aktivitásáról kevés ismerettel rendelkezünk. A jelenlegi adatok alapján a micafungin elméletileg terápiás koncentrációt ér el mind a különböző Candida fajok okozta pleurális, mind a peritoneális infekciók, valamint a C. auris véráramfertőzések kezelése során is. A farmakokinetikai eredmények azonban nem veszik figyelembe az echinocandinok jelentős fehérjekötődését, mely részben magyarázhatja a terápiás sikertelenség magas arányát a megfelelő gyógyszerkoncentráció ellenére. Kísérleteinkben a szérumfehérjék szerepét vizsgáltuk a micafungin farmakodinámiájára in vitro idő-ölés módszerrel a pleurális és peritoneális infekciók kezelése során elérhető koncentrációkon (0,25-2 mg/L) a leggyakrabban izolált Candida fajok klinikai és referenciatörzsei ellen. Annak érdekében, hogy szimuláljuk az echinocandinok jelentős fehérjekötődését, az RPMI-1640 tápközeget kiegészítettük humán szérummal (10 és 30%), amely megfeleltethető a normál és a gyulladásos pleurális és peritoneális folyadékok fehérjekoncentrációjának. A szérumfehérjék micafungin aktivitására gyakorolt hatását különböző C. auris kládok izolátumai ellen is vizsgáltuk és összehasonlítottuk a jelenleg forgalomban lévő echinocandinokkal, valamint a klinikai kipróbálás alatt lévő rezafunginnal a véráramban releváns koncentrációkon (0,25-32 mg/L szérummentes és 1-32 mg/L 50% humán szérumot tartalmazó tápközegben). A pleurális és peritoneális izolátumok ellen a micafungin aktivitása megfelelő volt a C. albicans klinikai izolátumok ellen, mivel jelentősen csökkentette az életben lévő Candida sejtek számát minden vizsgált koncentráción még 30% szérumban is. A non-albicans fajok ellen az eredmények kevésbé megnyugtatóak, hiszen 30% szérumban a C. krusei és C. parapsilosis fajok ellen még a 2 mg/L micafungin sem volt hatékony. Érdekes módon a C. auris ellen 50% szérumban az echincandinok aktivitása jobb volt 4-32 mg/L között a normál RPMI-1640-ben tapasztalthoz képest, azonban a hatás minden esetben fungisztatikus maradt. Eredményeink arra utalnak, hogy a jelenlegi micafungin adagolással csak szuboptimális expozíció érhető el a non albicans fajok okozta pleurális és peritoneális infekciókban, továbbá folyamatos legalább 4 mg/L-es koncentráció elérésére van szükség a véráramban C. auris ellen, amely koncentráció csak a jelenleginél használt magasabb napi dózisokkal lehetséges.

Our knowledge of pharmacokinetics and pharmacodynamics of echinocandins, including micafungin have increased substantially in the past decades, yet data on activity on body sites other than the bloodstream, and also against the highly transmissible often drug resistant C. auris is scarce. Based on pharmacokinetic data obtained by others, micafungin is supposed to have sufficient activity in case of pleural and peritoneal infections and also against C. auris bloodstream infections. Pharmacokinetic data however does not take into account the highly protein-bound nature of echinocandins, which may partly explain the high rate of therapeutic failures despite adequate drug concentrations seemingly achieved. In our experiments, we examined the role of serum proteins on the pharmacodynamic activity of micafungin using time-kill methodology in vitro on clinically attainable concentrations in case of pleural and peritoneal infections (0.25-2 mg/L) against a panel of clinical isolates and reference strains of most prevalent Candida species in RPMI-1640 medium, and to simulate the high protein binding of micafungin, human serum (10 and 30 %) was also added resulting in protein concentrations equal to normal and inflammatory pleural and peritoneal fluids. The impact of the presence of serum proteins on the activity of micafungin against geographically distinct clades of C. auris was also assessed and was compared to already approved echinocandins (anidulafungin and caspofungin) and rezafungin at clinically relevant concentrations in the bloodstream (0.25-32 mg/L in absence and 1-32 mg/L in presence of 50% human serum). For pleural and peritoneal isolates the activity of micafungin was satisfactory against C. albicans clinical isolates resulting in a significant decrease in living fungal cells at all tested concentrations even in presence of 30% human serum for clinical isolates, however, against non-albicans Candida species the results are less appealing, only 2 mg/L was uniformly effective against them, with the exception of C. krusei and C. parapsilosis both of them was able to grow at the highest concentration tested in presence of 30% serum. Interestingly, against C. auris the activity of all echinocandins was better in presence of serum at higher concentrations (4-32 mg/L) compared to the normal RPMI-1640, however the effect was merely fungistatic in both media. In conclusion, our data suggest that the recently used micafungin dosages may result in inefficient drug exposures unable to eradicate fungal cells of non-albicans Candida species from the pleura and the peritoneum and a continuous 4 mg/L concentration should be achieved in the bloodstream against C. auris, which can only be met with increased doses.

magyar

PhD, doktori értekezés

application/pdf

application/pdf

application/pdf

application/pdf

74

application/pdf

application/pdf

application/pdf

application/pdf

http://hdl.handle.net/2437/337010