A caspofungin dózisnövelés hatékonyságának vizsgálata Candida albicans és Candida glabrata klinikai izolátumok ellen

Efficacy of caspofungin dose escalation against Candida albicans and Candida glabrata clinical isolates

Domán, Marianna

Majoros, László

Gyógyszertudományok doktori iskola

DE--Általános Orvostudományi Kar -- Orvosi Mikrobiológiai Intézet

2016-05-31T11:37:50Z

2016-05-31T11:37:50Z

2016

2016-06-28

echinocandinok

ölési ráta

Candida fajok

humán szérum

dózisnövelés

echinocandins

killing rate

Candida species

human serum

dose escalation

caspofungin

Gyógyszertudományok

Orvostudományok

Munkánk során meghatároztuk a caspofungin által kifejtett ölési rátát RPMI-1640-ben, valamint 50% humán szérummal kiegészített tápközegben C. albicans és C. glabrata klinikai izolátumok ellen. Továbbá neutropéniás egérmodellben vizsgáltuk a különböző napi caspofungin dózisok in vivo hatékonyságát a fentebb említett fajok esetében. A caspofungin ölési rátája (k) RPMI-1640-ben nagyobb volt 1 mg/l-nél, mint a 16 és 32 mg/l koncentrációkon mért értékek az összes C. albicans izolátum esetében. Ugyanazon tápközegben a caspofungin fungicid aktivitással bírt 1 és 4 mg/l koncentrációkon három C. glabrata izolátumnál, viszont csak fungisztatikus aktivitást tapasztaltunk a magas koncentrációkon (paradox növekedés). A caspofungin nagymértékben kötődik szérumfehérjékhez (96,5%), így a szérummal kiegészített tápközegben aktivitása csökkent, ellenben a korábban látott paradox növekedés megszűnt. A C. albicans klinikai izolátumok esetében 50% szérumban 1-32 mg/l (egy izolátumot kivéve), illetve a C. glabrata törzseknél 4-32 mg/l koncentrációkon koncentráció független ölést tapasztaltunk. Neutropéniás egérmodellben a 3, 5 és 15 mg/kg napi caspofungin dózisok hatékonynak bizonyultak az összes C. albicans izolátum ellen, de a hatékony dózisok között szignifikáns különbség nem volt. A C. glabrata izolátumok esetén az összes dózis (1, 2, 3, 5 és 20 mg/kg/nap) statisztikailag szignifikáns módon csökkentette a vesékből kitenyésztett élő gombasejtek számát a kontrollhoz viszonyítva, a dózisok hatékonyságában szintén nem figyeltünk meg szignifikáns eltérést. Az érzékeny izolátumokkal összehasonlítva az echinocandin rezisztens C. glabrata törzsek virulensebbek voltak és esetükben egyik vizsgált dózis sem volt hatékony. In vitro és in vivo eredményeink alapján a dózis növelése nem fokozza a caspofungin aktivitását C. albicans és C. glabrata esetében, de a paradox növekedés nem befolyásolja a caspofungin in vivo hatékonyságát.

During our investigations killing rate exerted by caspofungin was determined in RPMI-1640 with and without 50% human serum against C. albicans and C. glabrata clinical and echinocandin resistant isolates. Moreover the activity of different daily caspofungin doses were investigated in neutropenic mouse model in case of the previously mentioned species. Caspofungin killing rate (k) in RPMI-1640 at 1 mg/l was higher than at 16 and 32 mg/L for all C. albicans isolates. In the same medium caspofungin at 1 and 4 mg/L showed fungicidal effect within 7 hours against three C. glabrata isolates but was only fungistatic at higher concentrations (16 and 32 mg/L) (paradoxically decreased killing activity). Caspofungin is highly protein-bound antifungal agent (96.5%), therefore it possess reduced activity in medium supplemented with serum. However adding 50% serum eliminated paradoxical growth. In the presence of 50% serum killing rates for C. albicans isolates were concentration independent between 1-32 mg/L (except one isolate). Similarly concentration independent killing was observed at 4-32 mg/L against C. glabrata isolates. Nevertheless k values showed a great variability among isolates (0,085-0,985 1/h; and 0,480-1,536 1/h). Daily 3, 5 and 15 mg/kg caspofungin was effective in a neutropenic murine model against all C. albicans isolates, without significant differences between the effective doses. All caspofungin doses (1, 2, 3, 5 and 20 mg/kg/day) decreased the fungal tissue burdens significantly in the case of C. glabrata isolates without statistical differences between doses. The echinocandin-resistant C. glabrata strains were highly virulent and all doses were ineffective. According to our in vitro and in vivo results caspofungin dose escalation does not improve efficacy against C. albicans and C. glabrata isolates. In addition paradoxical growth does not affect the in vivo efficacy of caspofungin.

magyar

angol

PhD, doktori értekezés

application/pdf

application/pdf

application/pdf

application/pdf

81

application/pdf

application/pdf

application/pdf

application/pdf

http://hdl.handle.net/2437/228237