Antifungális azol-származékok és citokinek hatása normál és kóros hemopoetikus kolóniaképző sejtekre

egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés

Effect of Antifungal Azole-Derivatives and Cytokines on Colony Formation by Normal and Leukemic Hematopoietic Cells

Benkő, Ilona

Kovács, Péter

DE -- Orvos- és Egészségtudományi Centrum -- Általános Orvostudományi Kar -- Gyógyszertani Intézet

Gyógyszertudományok doktori iskola

2007-01-18T17:35:46Z

2007-01-18T17:35:46Z

2001

2001-10-29

Antifungal Agents -- pharmacology

Azoles

beta-Lactamases -- antagonists and inhibitors

Lactones

Cytokines -- pharmacology

Granulocyte Colony-Stimulating Factor -- pharmacology

Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor -- pharmacology

Stem Cell Factor -- pharmacology

Leukemia, Lymphocytic, Acute

Bone Marrow

Stem Cells -- drug effects

DEENK Témalista::Orvostudomány::Farmakológia

Gyógyszertudományok

Orvostudományok

A gyógyszerek csontvelõtoxicitása különös figyelmet érdemel, ha neutropeniás betegnek adjuk õket, mert még a csekély mértékû myelotoxicitás is ronthatja a prognózist a csontvelõ regenerációjának késleltetésével. Neutropeniás idõszakban szóbajövõ hatóanyagokat vizsgáltunk: Antifungális anyagokat, b-laktamáz-gátlókat, melyek a nagy dózisban esetenként neutropeniát okozó â-laktám antibiotikumok védelmére adhatók, és a csontvelõ citosztatikum-okozta károsodásból való gyógyulását elõsegítõ myelopoetikus és pleiotrop citokineket. Ez utóbbiak hematológiai malignus betegségekben való alkalmazásakor azonban felmerülhet, hogy velük - nem kívánt módon - a malignus sejtek szaporodását is serkenthetjük. A lymphoid leukemiás sejtek myelopoetikus és pleiotrop citokinekkel szembeni érzékenységérõl található irodalom ellentmondó adatokat tartalmaz. E területen végzett kísérleteink új eredményei: 1. Antifungális anyagok hatása a granulocyta-macrophag kolóniaképzõ sejtek (GM-CFU) kolóniaképzésére 1.1. A vizsgált nyolc antifungális azol-származék - a fluconazol kivételével - gátolta a GM-CFU in vitro kolóniaképzését; a fluconazol még a terápiás adagok után észlelhetõ szérumszinteknél lényegesen nagyobb koncentrációban sem gátolta a kolóniák képzõdését. 1.2. E hatás tekintetében az imidazolok és a triazolok nem alkottak elkülönülõ csoportokat. Potencia sorrendjük a human GM-CFU sejtek esetében: itraconazol > saperconazol > clotrimazol > ketoconazol > miconazol > econazol > oxiconazol > fluconazol-krotonát > fluconazol-kapronát > â-fenil-propionil-fluconazol >> fluconazol volt. 1.3. A GM-CFU kolóniaképzésének gátlása összefüggést mutatott az azolok lipophilitását jellemzõ logP értékekkel, amelyek a gátló hatás potencia sorrendjéhez hasonlóan az itraconazol > saperconazol > clotrimazol esetében voltak a legnagyobbak. A vízoldékony fluconazol lipophil származékai jelentõsen toxikusabbak voltak az anyavegyületnél. 1.4. Az egér csontvelõtenyészetekben mért logIC50 adatok jó prediktív értékkel rendelkeztek a human sejt-toxicitás szempontjából. 2. â-laktamázt gátló ã-lakton származékok hatása a GM-CFU kolóniaképzésére Intézetünk új â-laktamázt gátló ã-lakton származékai az anyavegyületnél kevésbé toxikusaknak bizonyultak, a kolóniaképzést nem gátolták jelentõsen. 3. G-CSF, GM-CSF és SCF hatása akut lymphoid leukemiás betegek csontvelõi blast sejtjeire 3.1. A vizsgált myelopoetikus és pleiotrop citokinek (G-CSF, GM-CSF és SCF) - fiziológiás hatásaik alapján nem várt módon stimulálták ALL-es gyermekek leukémiás sejtjeinek kolóniaképzését. A GM-CSF volt a legkevébé hatásos, míg a G-CSF és SCF hatása között nem volt különbség. 3.2. Az öt év alatt vizsgált 13 friss ALL-es gyermek esetében a csontvelõi blast sejtek citokinérzékenysége és a maximális válasz mértéke jelentõs individuális különbségeket mutatott. 3.3. A spontán kolóniaképzést mutató csontvelõminták blast sejtjei valamennyi citokin hatására magasabb kolóniaszámokkal reagáltak, mint az exogen citokinek hozzáadása nélkül kolóniákat nem képzõk. 3.4. A G-CSF, GM-CSF és SCF kombinációi az egyes citokinekkel önmagukban nem stimulálható esetekben is képesek voltak az ALL-es blastok kolóniaképzését kiváltani. Minden esetben a hármas kombináció hatására nõtt a legtöbb kolónia. 3 3.5. Az elõbbieket ALL-es betegek citokin-kezelésénél érdemes figyelembe venni. Az in vitro kolóniaképzõdés vizsgálata segíthet az egyes betegeknél a citokinek lehetséges hatásainak elõzetes felmérésében.

PhD

NE

magyar

magyar

angol

PhD, doktori értekezés

application/pdf

application/pdf

application/pdf

96, [29] p

47494 bytes

36268 bytes

367171 bytes

application/pdf

application/pdf

application/pdf

application/pdf

application/pdf

application/pdf

http://hdl.handle.net/2437/700

http://webpac.lib.unideb.hu:8082/WebPac/CorvinaWeb?action=cclfind&resultview=longlong&cclte...

A doktori (PhD) értekezés csak a szerzői jogok maradéktalan tiszteletben tartásával használható

no_restriction