A receptoriális válaszkészség módszer (RRM) sajátosságai és in silico alkalmazása
Properties and in silico application of the receptorial responsiveness method (RRM)
  • Metaadatok
Tartalom: http://hdl.handle.net/2437/304976
Archívum: DEA PhD
Gyűjtemény: PhD dolgozatok
Egészségtudományok Doktori Iskola
Cím:
A receptoriális válaszkészség módszer (RRM) sajátosságai és in silico alkalmazása
Properties and in silico application of the receptorial responsiveness method (RRM)
Létrehozó:
Szabó, Adrienn Mónika
Közreműködő:
Gesztelyi, Rudolf
Egészségtudományok doktori iskola
DE--Általános Orvostudományi Kar -- Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
Dátum:
2021-03-30T16:32:22Z
2021-03-30T16:32:22Z
2021
2021-04-09
Téma:
adenozin
adenosine
A1 adenozin receptor
NECA
CPA
CHA
FSCPX
NBTI
operatív modell
receptoriális válaszkészség módszer
RRM
komputer szimuláció
nemlineáris regresszió
pitvar
szív
A1 adenosine receptor
operational model
receptorial responsiveness method
computer simulation
nonlinear regression
atrium
heart
Egészségtudományok
Orvostudományok
Tartalmi leírás:
Az értekezést megalapozó in silico vizsgálataink során egyrészt megállapítottuk, hogy az agonizmus operatív modelljének Em paramétere (ld. 6-8. egyenlet) a korábbi elképzeléseinkhez képest meglepő mértékben befolyásolja a mi összetett E/c görbéink viselkedését (vagyis azokét, amelyek két agonista szimultán hatását jelenítik meg úgy, hogy az egyiket nem vesszük figyelembe). Az Em értékének megfelelő megválasztása meg tudja változtatni a szimulált összetett E/c görbékhez tartozó maximális válaszok sorrendjét, míg nem befolyásolja a szimulált egyszerű (torzulásmentes) E/c görbék maximális válasz szerinti sorrendjét. Ezen túlmenően in silico megfigyeléseinkkel megerősítettük az FSCPX és az NBTI hatásainak a mi kísérleti rendszerünkben fellépő interakciójára vonatkozó hipotézisünket, melyet néhány korábbi ex vivo vizsgálatunk eredményei alapján állítottunk fel. Hipotézisünk szerint az FSCPX azon túl, hogy közismert A1 receptor antagonista, mérsékelni képes az ENT1 típusú nukleozid transzport gátló NBTI által okozott interstitialis adenozin felhalmozódást. Ennek az interakciónak a mechanizmusára vonatkozó in silico eredményeink szerint az FSCPX csak az endogén adenozin interstitialis akkumulációját gátolja (az exogén adenozinét pedig nem). További in silico eredményünk, hogy az NBTI feltehetően nem állítja le teljesen a sejtmembránon keresztüli, befelé irányuló adenozin transzportot tengerimalac pitvaron. A jelen disszertációt megalapozó ex vivo kísérleti munka fő eredménye, hogy az RRM legpontosabb becsléseit súlyozás nélküli individuális illesztéssel lehet elérni, csaknem függetlenül attól, hogy Gauss eloszlást feltételező hagyományos (ordinary) vagy Lorentz eloszlásra optimalizált robusztus (robust) regressziót alkalmazunk-e. A megbízhatóság szempontjából ugyanakkor érdemesebb hagyományos regressziót végezni, mivel csak ennek révén juthatunk a görbeillesztés precizitásáról informáló 95%-os konfidencia intervallumokhoz (a becslések mellé). Vizsgálataink azt is megmutatták, hogy az RRM – az általa nyújtott lehetőségekhez képest – könnyen alkalmazható eljárás, ami nem igényel sem speciális, nagy kapacitású görbeillesztő szoftvert, sem magas szintű ismereteket a regresszióanalízis területén.
On one hand, during the in silico investigations underlying this thesis, we have found that Em parameter of the operational model of agonism can influence the behavior of our complex E/c curves (reflecting the net of actions of two agonists while not accounting for one of them) to an unexpectedly great extent regarding our previous ideas. The appropriate change of Em can alter the rank order of the complex curves regarding the maximal response, an effect not characteristic of our simple (unbiased) E/c curves (expressing the action of one agonist in a standard way). Furthermore, we have gained in silico evidence for an interference between effects of FSCPX and NBTI in our ex vivo experimental setting used in several earlier studies. This finding extends beyond the well-established A1 adenosine receptor antagonist property of FSCPX, indicating an inhibitory action exerted by FSCPX on the interstitial adenosine accumulation produced by NBTI, a selective and potent blocker of the nucleoside transporter type ENT1. Regarding the mechanism of this interference, in silico evidence has been obtained supporting that FSCPX only inhibits the interstitial accumulation of endogenous (but not exogenous) adenosine. As an additional result, we have found that NBTI seems not to completely inhibit the inward adenosine flux in the guinea pig atrium. On the other hand, the major finding of the ex vivo investigations underlying the present thesis is that the best estimates of RRM can be obtained via individual fitting without any weighting, almost irrespectively of the fact of whether ordinary (assuming Gaussian distribution) or robust (optimized for Lorentzian distribution) regression is chosen. However, regarding the reliability, it is worthwhile to perform an ordinary regression, as only this method provides 95% confidence intervals for the best-fit values informing us about precision of the curve fitting. Accordingly, RRM is a relatively (by comparison to the possibilities it offers) easy-to-use procedure that requires neither a heavy-duty curve fitting software nor a high level of knowledge concerning regression analysis.
LB
Nyelv:
magyar
angol
Típus:
PhD, doktori értekezés
Formátum:
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
81
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
Azonosító: