A receptoriális válaszkészség módszer (RRM) felhasználása a pitvari adenozinerg rendszert befolyásoló farmakonok vizsgálatára
Investigation of pharmacons influencing the atrial adenosinergic system using the receptorial responsiveness method (RRM)
  • Metaadatok
Tartalom: https://hdl.handle.net/2437/359759
Archívum: DEA PhD
Gyűjtemény: PhD dolgozatok
Táplálkozás- és Élelmiszertudományi Doktori Iskola
Cím:
A receptoriális válaszkészség módszer (RRM) felhasználása a pitvari adenozinerg rendszert befolyásoló farmakonok vizsgálatára
Investigation of pharmacons influencing the atrial adenosinergic system using the receptorial responsiveness method (RRM)
Létrehozó:
Viczján, Gábor
Közreműködő:
Gesztelyi, Rudolf
Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
Dátum:
2023-10-13T09:21:59Z
2023-10-13T09:21:59Z
2023
2023-10-30
Téma:
adenozin
A1 adenozin receptor
CBD
CD39
CD73
CPA
diabétesz mellitusz
ENT1
FSCPX
inotrópia
NBTI
operatív modell
receptoriális válaszkészség módszer
patkány
pitvar
POM-1
PSB-12379
RRM
tengerimalac
ZDF
adenosine
A1 adenosine receptor
diabetes mellitus
inotropy
operational model
receptorial responsiveness method
rat
atrium
guinea pig
Tartalmi leírás:
A jelen értekezést megalapozó első vizsgálatunkban a munkacsoport korábbi ex vivo kísérletei során észlelt FSCPX paradoxont teszteltük, mely szerint a szelektív A1 receptor antagonista FSCPX - gátolt nukleozid transzport mellett - növelte az A1 receptor agonisták E/c görbéin ábrázolódó maximális direkt negatív inotróp hatást izolált, ingerelt tengerimalac bal pitvaron. In silico eredmények alapján feltételeztük, hogy az FSCPX csökkenti az endogén adenozin nukleozid transzport gátlás okozta interstitialis felhalmozódását, melynek hátterében az interstitialis adenozin előállításáért leginkább felelős két enzim, a CD39 és/vagy a CD73 gátlása állhat. Hipotézisünk igazolására három indirekt bizonyítékot találtunk: (i) igazoltuk az FSCPX paradoxon reprodukálhatóságát másik állatmodellen, másik A1 receptor agonistával és másik nukleozid transzport gátlóval; (ii) igazoltuk az FSCPX paradoxon utánozhatóságát olyan CD73 inhibitorral, ami nem A1 receptor antagonista; (iii) igazoltuk az FSCPX erős lipofiliáját, ami egyrészt oka lehetett a vizes alapú CD39 és CD73 inhibitor esszék sikertelenségének, másrészt megmagyarázza az FSCPX ex vivo hatékonyságát oly módon, hogy a gátló (antagonista, illetve inhibitor) hatásokért a membránokba oldódott FSCPX-et felelősségét veti fel. Ez a három indirekt bizonyíték együtt elég meggyőző ahhoz, hogy továbbra is feltételezzük, hogy az FSCPX gátolja az interstitialis adenozin termelést. A jelen értekezést megalapozó második vizsgálatunkban a hosszú távú, orális CBD kezelés hatását tanulmányoztuk obese típusú ZDF patkányok izolált, ingerelt bal pitvarainak adenozinerg rendszerére. A CBD csökkentette egy stabil, rosszul transzportálódó A1 receptor agonista direkt negatív inotróp hatását, ugyanakkor növelte a gyorsan metabolizálódó és transzportálódó adenozin direkt negatív inotróp hatását. Legjobb tudomásunk szerint ez az eredmény az első bizonyíték a CBD adenozin transzport gátló hatására a szívizomban, ami arra utal, hogy hosszú távú, orális CBD kezeléssel a szívet tartósan fokozott adenozinerg védelemben lehet tartani a 2-es típusú diabetes mellitusra jellemző körülmények között is. Eredményeink azt is alátámasztják, hogy a CBD adenozinerg aktivációt kiváltó, illetve fokozó hatásáért döntően (vagy kizárólag) a nukleozid transzport gátló tulajdonsága a felelős, és valószínűtlen, hogy a CBD érdemleges mértékű közvetlen A1 receptor izgató sajátossággal rendelkezne.
hbk
Nyelv:
magyar
Típus:
PhD, doktori értekezés
Formátum:
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
74
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
Azonosító: