Kereső
Bejelentkezés
Kapcsolat
A HIF-1 útvonal aktiváció szerepe a vaszkuláris kalcifikáció patomechanizmusában
|
Tartalom: | https://hdl.handle.net/2437/355628 |
---|---|
Archívum: | DEA PhD |
Gyűjtemény: |
PhD dolgozatok
Molekuláris Sejt- és Immunbiológia Doktori Iskola |
Cím: |
A HIF-1 útvonal aktiváció szerepe a vaszkuláris kalcifikáció patomechanizmusában
The role of HIF-1 pathway activation in the pathogenesis of vascular calcification
|
Létrehozó: |
Tóth, Andrea
|
Közreműködő: |
Jeney, Viktória
Molekuláris sejt- és immunbiológia doktori iskola
Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar
|
Dátum: |
2023-06-14T13:49:39Z
2023-06-14T13:49:39Z
2023
2023-06-28
|
Téma: |
vaszkuláris simaizomsejtek
vascular smooth muscle cells
hipoxia
ROS
HIF-1 aktiváció
oszteokondrogén irányú differenciálódás
extracelluláris mátrix kalcifikáció
anémia
Daprodustat
krónikus vesebetegség
foszfát
aorta kalcifikáció
kardiovaszkuláris rizikó
hypoxia
reactive oxygen species
HIF-1 activation
osteochondrogenic differentiation
extracellular matrix calcification
anemia
Daprodustat
chronic kidney disease
phosphate
aortic calcification
cardiovascular risk
Elméleti orvostudományok
Orvostudományok
|
Tartalmi leírás: |
A vaszkuláris kalcifikáció egy komplex, a vaszkuláris simaizomsejtek, valamint számos
induktor és inhibitor közreműködésével zajló aktív folyamat, melynek során bekövetkezik a
vaszkuláris simaizomsejtek oszteokondrogén irányú differenciálódása. A kalcifikációs
mikrokörnyezet gyakran hipoxiássá válik, ezért munkánk során a hipoxia hatását vizsgáltuk
vaszkuláris simaizomsejtek oszteokondrogén irányú differenciálódására. Kimutattuk, hogy a
hipoxia fokozza a vaszkuláris simaizomsejtek hipoxia által indukált HIF-1α és célfehérjéinek,
valamint az oszteokondrogenikus markerek expresszióját és az extracelluláris mátrix
kalcifikációját. Kimutattuk, hogy a hipoxia fokozza a vaszkuláris simaizomsejtek
mitokondriális ROS termelődését. A HIF-1 útvonal chetominnal történő gátlása csökkenti a
Vaszkuláris simaizomsejtek hipoxia által indukált oszteokondrogén irányú differenciálódását,
az extracelluláris mátrix kalcifikációját és a ROS termelést. Megállapítottuk, hogy ROS
szkevendzserek jelenlétében elmaradt a vaszkuláris simaizomsejtek hipoxia által indukált
oszteokondrogén irányú átprogramozódása és extracelluláris mátrix kalcifikációja. Ex vivo
szövettenyészetben tovább vizsgálódva kimutattuk, hogy a hipoxia fokozza az egér aorta
kalcifikációját, mely ROS és HIF-1 inhibitorokkal gátolható. Eredményeink arra utalnak, hogy
a hipoxia fokozza a vaszkuláris simaizomsejtek oszteokondrogén irányú differenciálódását,
mely hatásban a HIF-1 útvonal aktivációja és a mitokondriális ROS termelődésének fokozódása
játszik szerepet.
A krónikus vesebetegséghez gyakran társul anémia. A Daprodustat egy prolil-hidroxiláz
enzim inhibitor, mely a krónikus vesebetegség-asszociált anémia kezelésére kifejlesztett
újgenerációs szerek egyike. Korábbi tanulmányok kimutatták a HIF-1 aktiváció és a vaszkuláris
kalcifikáció közötti kapcsolatot, ezért a DPD foszfáttal-indukált kalcifikációt fokozó hatását
vizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy a DPD aktiválja a HIF-1 útvonalat és fokozza a Vaszkuláris
simaizomsejtek magas foszfáttal indukált kalcifikációját. A HIF-1 útvonal farmakológiai vagy
a HIF-1α expressziójának csökkentése általi gátlása megakadályozza a DPD pro-kalcifikációs
hatását. A DPD kalcifikációt fokozó hatását ex vivo egér aorta szövettenyészetben is kimutattuk.
A DPD kalcifikációra gyakorolt hatását in vivo körülmények között is vizsgáltuk adeninnel
indukált krónikus vesebetegség egérmodellben. Kimutattuk, hogy a DPD kezelés megelőzi az
anémia kialakulását CKD egerekben, ugyanakkor fokozza az aorta kalcifikációt.
A HIF-1 útvonal aktiváció pro-kalcifikációs hatásának ismerete olyan klinikai
tanulmányokat sürget, melyekben az új generációs hipoxia mimetikumok kardiovaszkuláris
rizikóra gyakorolt hatása felmérhető
Vascular calcification is a complex process mediated by the imbalance between
calcification inducers and inhibitors leading to osteochondrogenic differentiation of vascular
smooth muscle cells (VSMCs). The microenvironment of the calcified area is hypoxic,
therefore we examined the effect of hypoxia on the osteochondrogenic differentiation of
VSMCs. We determined that hypoxia increases the expression of HIF-1α and its target proteins
and the expression of osteochondrogenic markers in VSMCs. Then we showed that hypoxia
elevated the mitochondrial ROS production in VSMCs. The inhibition of HIF-1 pathway by
chetomin attenuated the hypoxia mediated osteochondrogenic differentiation, extracellular
matrix calcification and ROS production of VSMCs. We showed that in the presence of ROS
scavengers the hypoxia induced osteochondrogenic reprogramming and extracellular matrix
calcification of VSMCs is diminished. Furthermore, ex vivo aorta organ culture experiments
revealed that hypoxia accelerates the calcification of the mice aorta, which can be attenuated
by ROS and HIF-1 inhibitors. Our results reveal that hypoxia increases osteochondrogenic
differentiation of VSMCs, in which the activation of HIF-1 pathway and mitochondrial ROS
production play critical roles.
Chronic kidney disease (CKD) is frequently associated by anemia. Daprodustat is a prolylhydroxylase enzyme inhibitor, which is one of the new generation drugs to treat CKDassociated anemia. Previous studies demonstrated a link between HIF-1 activation and vascular
calcification, therefore we examined the pro-calcifying effect of DPD. We determined that DPD
leads to the activation of HIF-1 pathway and increases phosphate-mediated calcification of
VSMCs. Pharmacological inhibition of the HIF-1 pathway or decreased expression of HIF-1α
abolished the pro-calcifying effect of DPD. We also showed the pro-calcifying effect of DPD
in ex vivo aorta organ culture model. We investigated the pro-calcifying effect of DPD in vivo,
in an adenine-induced CKD mice model. We showed that the administration of DPD prevents
CKD-associated anemia, but increases aortic calcification.
These results suggest the urge of clinical trials in which the cardiovascular risk of hypoxia
mimetics could be evaluated.
hbk
|
Nyelv: |
magyar
|
Típus: |
PhD, doktori értekezés
|
Formátum: |
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
69
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
|
Azonosító: |