Targetspecifikus nyomjelzők alkalmazása experimentális nőgyógyászati tumormodellek in vivo onkonukleáris képalkotásában

Application of target-specific radiopharmaceuticals for the in vivo onco-nuclear imaging of experimental gynaecological tumor models

Sass, Tamás

Képes , Zita

Orvostudományi Doktori Tanács::Orvostudományi Doktori Iskola::Immunológiai és Allergológiai Szekció

Általános Orvostudományi Kar

Általános Orvostudományi Kar::Orvosi Képalkotó Intézet

Általános Orvostudományi Kar::Orvosi Képalkotó Intézet::Nukleáris Medicina Tanszék

Sass , Taműs

2026-09-03T06:08:46Z

2026-09-03T06:08:46Z

2026

2026-09-24

angiogenezis, ciklodextrin, [18F]FDG, [18F]FAZA, hipoxia, nőgyógyászati xenograftok, prosztaglandin E2 (PGE2), pozitronemissziós tomográfia (PET), preklinikum, radiofarmakon

angiogenesis, cyclodextrin, [18F]FDG, [18F]FAZA, hypoxia, gynaecological xenografts, prostaglandin E2 (PGE2), positron emission tomography (PET), preclinical, radiopharmaceutical.

Orvostudományok

Orvostudományok::Elméleti orvostudományok

HÁTTÉR: A nőgyógyászati malignus megbetegedések és áttéteik növekvő előfordulási gyakorisága indokolja a korai diagnosztikát és ezáltal a mielőbb megkezdett hatékony terápia alkalmazását, melynek következtében a tumorszelektív biomarkereket célzó diagnosztikai vektorok fejlesztése és in vivo tesztelése az onkológiai alapkutatások kiemelt területévé vált. Figyelembe véve a hipoxia és a prosztaglandin E2 (PGE2) tumor-asszociált angiogenezisben betöltött központi szerepét, munkánk során célul tűztük ki különböző, tumorspecifikus (hipoxia- és angiogenezis-targetált) radiofarmakonok in vivo diagnosztikai képességének vizsgálatát és összehasonlítását nőgyógyászati tumorok preklinikai modelljeiben pozitronemissziós tomográfia (PET) alkalmazásával. MÓDSZEREK: A kutatás első részében gallium-68 (68Ga) izotóppal jelölt, PGE2-t célzó ciklodextrin alapú nyomjelzőket ([68Ga]Ga-NODAGA-HPβCD (68Ga-jelölt hidroxipropil-béta-ciklodextrin) és [68Ga]Ga-DOTAGA-RAMEB (68Ga-jelölt random metilezett béta-ciklodextrin)) szintetizáltunk, melyek biológiai karakterisztikáját és diagnosztikai potenciálját CB17 súlyos immunhiányos egerekben létrehozott MDA-MB-HER2+ és tripla-negatív 4T1 emlőtumor xenograftokon in vivo dinamikus és statikus PET leképezéssel, valamint ex vivo boncolásos szervi eloszlásos mérésekkel vizsgáltuk. Munkánk második részében a hipoxiaszelektív [18F]FAZA (18F-fluoroazomicin arabinozid) és [18F]FDG (2-[18F]fluoro-2-dezoxi-D-glükóz) radiofarmakonok tumor-asszociált hipoxia leképezésére való alkalmazhatóságát vizsgáltuk P-glikoprotein negatív (PgP-) A2780 és Pgp+ A2780AD ováriumtumor-, valamint Pgp- KB-3-1 és Pgp+ KB-V-1 cervixkarcinóma-modelleken PET technikával. A hipoxia jelenlétét in vitro radiofarmakon-felvételi mérésekkel és Western blottal igazoltuk. ERDMÉNYEK: MDA-MB-HER2+ és 4T1 tumorok mind a [68Ga]Ga-NODAGA-HPβCD mind a [68Ga]Ga-DOTAGA-RAMEB alkalmazásával azonosíthatók voltak, ugyanakkor a nyomjelzők tumormérettől függő, eltérő mértékű halmozást mutattak az egyes emlőtumor típusokban. A nőgyógyászati tumorok PET felvételeinek elemzése során nem tapasztaltunk szignifikáns különbséget a Pgp- és Pgp+ elváltozások [18F]FAZA-felvétele között. A dinamikus mérések kb. a 110. percben regisztrált tumor-háttér arányok biztosították a legjobb kontrasztú [18F]FAZA PET képek készítését a hipoxiás és normoxiás tumorterületek elkülönítéséhez. Ugyan valamennyi ovárium- és cervixtumor heterogén halmozást mutatott mind az [18F]FAZA és mind az [18F]FDG alkalmazásával, a hipoxiaspecifikus [18F]FAZA esetén tapasztalt jelentősebb intratumorális felvételi különbségek igazolják azt, hogy a nyomjelző az [18F]FDG-hez képest magasabb diagnosztikai teljesítményt mutatott a hipoxia detektálásában. Az [18F]FAZA és az [18F]FDG PET képek közötti térbeli átfedések megerősítik, hogy a hipoxia döntően a magas glükózmetabolizmusú területeken fordul elő. KÖVETKEZTETÉS: Eredményeink alapján a 68Ga-jelölt HPβCD és a RAMEB ígéretes PET vektorok az emlőtumorok in vivo diagnosztikájában. Továbbá megállapítottuk, hogy a gold-standard [18F]FDG PET vizsgálat [18F]FAZA PET-tel történő kiegészítése klinikai hozzáadott értéket képviselhet a hipoxiás tumorterületek pontosabb detektálásában, mely a diagnosztika pontosságának növelése mellett jelentős terápiás relevanciát is hordoz.

BACKGROUND: The increasing incidence of gynaecological malignancies and their metastases justifies early diagnosis and therefore the prompt initiation of effective therapy, as a result of which the development and in vivo investigation of diagnostic vectors targeting tumor-selective biomarkers has become a priority area of basic oncological research. Considering the key role of hypoxia and prostaglandin E2 (PGE2) in tumor-associated angiogenesis, we aimed to investigate and compare the in vivo diagnostic capability of different tumor-specific (hypoxia - and angiogenesis-targeted) radiopharmaceuticals in preclinical models of gynaecological tumors applying positron emission tomography (PET). METHODS: In the first part of our research, we synthesized gallium-68 (68Ga) isotope-labelled, PGE2-targeting cyclodextrin-based radiotracers ([68Ga]Ga-NODAGA-HPβCD (68Ga-labelled hydroxypropyl-beta-cyclodextrin) and [68Ga]Ga-DOTAGA-RAMEB (68Ga-labelled random methylated beta-cyclodextrin)), and tested their biological characteristics and diagnostic potential using in vivo dynamic and static PET imaging as well as ex vivo organ distribution measurements on MDA-MB-HER2+ and triple negative 4T1 breast tumor xenografts established in CB17 severely combined immunodeficient mice. In the second part of our work, we investigated the feasibility of the hypoxia-selective [18F]FAZA (18F-fluoroazomycin arabinoside) and [18F]FDG (2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose) radiotracers in the detection of tumor-associated hypoxia in P-glycoprotein negative (PgP-) A2780 and Pgp+ A2780AD ovarian tumor, and Pgp- KB-3-1 and Pgp+ KB-V-1 cervical carcinoma models using PET. The presence of hypoxia was confirmed by in vitro radiopharmaceutical uptake measurements and Western blotting. RESULTS: MDA-MB-HER2+ and 4T1 tumors were identified using both [68Ga]Ga-NODAGA-HPβCD and [68Ga]Ga-DOTAGA-RAMEB, however, the tracers showed tumor size dependent different levels of accumulation in each breast tumor type. Upon analyzing the PET images of the gynaecological tumors, no significant difference was observed between the [18F]FAZA uptake of the Pgp- and Pgp+ lesions. Tumor-to-background ratios recorded at approximately the 110th minutes of dynamic measurements provided the best contrast [18F]FAZA PET images for the delineation of hypoxic and normoxic tumor regions. Although all ovarian and cervical tumors showed heterogeneous uptake with both [18F]FAZA and [18F]FDG, the more significant intratumoral uptake differences observed with hypoxia-specific [18F]FAZA confirm the superior diagnostic performance of the tracer compared to [18F]FDG in detecting hypoxia. Spatial overlaps between the [18F]FAZA and [18F]FDG PET images confirm that hypoxia predominantly occurs in areas of high glucose metabolism. CONCLUSION: Based on our results, 68Ga-labelled HPβCD and RAMEB are promising PET vectors for the in vivo diagnostics of breast cancer. Furthermore, we concluded that the addition of [18F]FAZA PET to the gold-standard [18F]FDG PET scan may represent a clinical added value in the more accurate detection of hypoxic tumor areas, which besides increasing the accuracy of diagnostics also carries significant therapeutic relevance.

magyar

PhD, doktori értekezés

application/pdf

application/pdf

application/pdf

application/pdf

110

application/pdf

application/pdf

application/pdf

application/pdf

https://hdl.handle.net/2437/414614