A gombaeredetű quorum sensing molekulák hatásának vizsgálata Candida auris esetében

Investigation of the effects of fungal-derived quorum sensing molecules on Candida auris

Balla, Noémi

Kovács, Renátó

Gyógyszertudományok doktori iskola

Általános Orvostudományi Kar

Balla, Noémi

2026-06-26T12:33:46Z

2026-06-26T12:33:46Z

2026

2026-07-09

Candida auris, quorum-sensig, farnesol, tyrosol, oxidatív stressz

Candida auris, quorum-sensig, farnesol, tyrosol, oxidative stress

Gyógyszertudományok

Orvostudományok

A gombák az eukarióta élővilág egy változatos csoportját alkotják, amelynek fajgazdagsága a mai napig csak részlegesen feltárt. Becslések szerint világszerte 2,2–3,8 millió gombafaj létezhet, ugyanakkor ezek közül mindössze mintegy 300 olyan fajt írtak le, amely képes humán megbetegedést okozni (Hawksworth és mtsai. 2017). A klinikailag releváns gombakórokozók közül kiemelt jelentőséggel bírnak az opportunista élesztőgombák, különösen a Candida nemzetség tagjai, amelyek a humán gombafertőzések egyik leggyakoribb etiológiai ágensei (Pendleton és mtsai. 2017). Az invazív gombafertőzések jelentősége az elmúlt évtizedekben folyamatosan növekedett, ami paradox módon részben a modern orvoslás következménye. Az immunszupresszív terápiák, a szervtranszplantáció, a hematológiai malignitások kezelése, az intenzív osztályos ellátás terjedése, valamint az invazív eszközök (például centrális vénás katéterek) széles körű alkalmazása egyaránt növeli a fogékony betegpopuláció arányát. Ezzel párhuzamosan világszerte emelkedett az antifungális rezisztenciával összefüggő esetek száma is. Az antifungális szerek széles körű és sokszor hosszan tartó alkalmazása - nemcsak humán gyógyászatban, hanem a mezőgazdaságban és állatgyógyászatban is - szelekciós nyomást gyakorol a környezetben és a gazdaszervezetben jelen lévő gombapopulációkra, elősegítve a rezisztens törzsek kiszelektálódását és terjedését (Wiederhold és mtsai. 2017). A rezisztencia terjedése különösen súlyos következményekkel jár az invazív candidiasisok esetében, mivel a késlekedő vagy nem megfelelő terápia a mortalitás emelkedésével, a kórházi tartózkodás meghosszabbodásával és az egészségügyi költségek növekedésével társul (Wiederhold és mtsai. 2017). A gombák klinikai jelentőségét tovább fokozza, hogy a globális felmelegedés és az antropogén környezeti hatások olyan új, korábban ritkán észlelt vagy aluldiagnosztizált kórokozók megjelenésével hozhatók összefüggésbe, amelyek gyakran csökkent antifungális érzékenységet és/vagy több gyógyszercsoporttal szembeni rezisztenciát mutatnak (Lockhart és mtsai. 2023) Az utóbbi években a klinikai gyakorlatban egyre nagyobb figyelmet kaptak az olyan kórokozók, mint a Candida auris, az azol rezisztens Aspergillus fajok vagy a Lomentospora prolificans, amelyek új járványügyi és terápiás kihívásokat okoznak a klinikumban (Friedman és mtsai. 2019). Érdemes kiemelni, hogy a C. auris nemcsak multirezisztenciája miatt jelent fenyegetést, hanem azért is, mert kivételesen jól adaptálódik a kórházi környezethez, hosszú ideig perzisztál a felületeken, és nozokomiális járványok kialakítására képes (Lockhart és mtsai. 2023). A gombák patogenitásának egyik alapvető eleme a fenotípusos és morfológiai plaszticitás. Számos faj képes élesztő formából fonalas vagy pszeudohifás formába történő átalakulásra, amely gyakran együtt jár a biofilmképződéssel. A morfológiai váltás és a biofilmek kialakulása a virulencia meghatározó komponensei. Elősegítik a gazdaszövetek kolonizációját és invázióját, növelik a környezeti stressztűrést, és számottevően hozzájárulnak az antifungális szerekkel szembeni rezisztenciához (De Barros és mtsai. 2020). A biofilmhez kötődő fertőzések különösen nehezen kezelhetők, mivel a biofilm extracelluláris mátrixa csökkenti a gyógyszerek penetrációját, a sejtek metabolikus heterogenitása pedig mérsékli a célpontot jelentő biológiai folyamatok sérülékenységét. Ennek következtében a klinikai gyakorlatban gyakran szükségessé válik az invazív eszközök eltávolítása, kombinációs kezelések alkalmazása, illetve a terápiás stratégia akár innovatív módosítása (Ramage és mtsai. 2006; Massey és mtsai. 2023). Mindezen tényezők rámutatnak arra, hogy az invazív candidiasisok és az újonnan megjelenő multirezisztens Candida fajok elleni küzdelemben a jelenlegi terápiás repertoár korlátai egyre nyilvánvalóbbá válnak. Bár az elmúlt években több ígéretes fejlesztés indult, a gombaellenes gyógyszerek száma továbbra is korlátozott, és a hatásmechanizmusok diverzitása elmarad a bakteriális infekciók kezelésében megszokott lehetőségektől. A legígéretesebb új antifungális szerek közé sorolható az ibrexafungerp, a rezafungin, új típusú itrakonazol molekula, valamint a VT-1161, amelyek részben új farmakológiai tulajdonságokkal, részben kedvezőbb alkalmazhatósággal és egyes, esetekben szélesebb hatásspektrummal rendelkezhetnek (Massey és mtsai. 2023). Ezzel párhuzamosan vizsgálat tárgyát képezik alternatív terápiás megközelítések is, beleértve a meglévő antifungális szerek nagy dózisú alkalmazását, az antifungális lock terápiát, illetve különböző kombinációs stratégiákat, amelyek célja a szinergizmus kihasználása és a biofilmekhez köthető rezisztencia csökkentése (Li és mtsai. 2020; Ramage és mtsai. 2012). A rezisztencia és a biofilmhez köthető perzisztencia klinikai jelentősége indokolttá teszi olyan új szemléletű beavatkozások vizsgálatát is, amelyek nem kizárólag a gombasejtek növekedésének gátlását célozzák, hanem a virulenciafaktorok modulálásán keresztül csökkentik a kórokozó megbetegítő képességét. Ebbe a koncepcióba illeszkedik a quorum sensing jelátvitel, valamint a gombaeredetű quorum sensing molekulák (pl.: farnesol, tyrosol) vizsgálata, amelyek több Candida fajban képesek befolyásolni a morfogenezist, a biofilmképződést és bizonyos körülmények között az antifungális szerekkel szembeni válaszkészséget. A szuprafiziológiás koncentrációban alkalmazott quorum sensing molekulák potenciálisan hozzájárulhatnak a biofilm-asszociált infekciók kezelésének fejlesztéséhez, különösen olyan kórokozók esetében, amelyeknél a jelenlegi első vonalbeli terápiák hatékonysága korlátozott vagy gyors rezisztenciakialakulás veszélye áll fenn (Kovács és mtsai. 2020). Összességében az invazív candidiasisok növekvő terhe, a non-albicans fajok előretörése, a multirezisztens kórokozók (különösen a C. auris) terjedése, valamint a biofilmhez kapcsolódó terápiás nehézségek együttesen indokolják új antifungális stratégiák és alternatív, virulenciát célzó megközelítések részletes vizsgálatát. Jelen disszertáció ennek megfelelően a C. auris alternatív terápiás sajátosságaira, valamint a quorum sensing rendszer és a kapcsolódó molekulák (farnesol és a tyrosol) antifungális potenciáljára fókuszál, kiemelve ezen tényezők lehetséges szerepét a jövőbeni terápiás innovációkban.

Fungi constitute a highly diverse group within the eukaryotic domain of life, the true species richness of which remains only partially explored to date. It is estimated that approximately 2.2–3.8 million fungal species may exist worldwide; however, only around 300 of these have been described as capable of causing human disease. Among clinically relevant fungal pathogens, opportunistic yeasts are of particular importance, especially members of the genus Candida, which represent some of the most common etiological agents of human fungal infections. The significance of invasive fungal infections has steadily increased over recent decades, paradoxically partly as a consequence of advances in modern medicine. Immunosuppressive therapies, organ transplantation, treatment of hematological malignancies, the widespread use of intensive care, and the increasing application of invasive medical devices (such as central venous catheters) all contribute to the growing proportion of susceptible patient populations. In parallel, the number of cases associated with antifungal resistance has increased globally. The extensive and often prolonged use of antifungal agents—not only in human medicine but also in agriculture and veterinary practice—exerts selective pressure on fungal populations present both in the environment and within the host, facilitating the selection and spread of resistant strains. The spread of resistance has particularly severe consequences in cases of invasive candidiasis, as delayed or inadequate therapy is associated with increased mortality, prolonged hospitalization, and rising healthcare costs. The clinical importance of fungi is further amplified by global warming and anthropogenic environmental changes, which are associated with the emergence of new pathogens that were previously rarely observed or underdiagnosed. These organisms frequently exhibit reduced antifungal susceptibility and/or resistance to multiple drug classes. In recent years, increasing attention has been paid in clinical practice to pathogens such as Candida auris, azole-resistant Aspergillus species, and Lomentospora prolificans, which present new epidemiological and therapeutic challenges in clinical settings. It is noteworthy that C. auris represents a significant threat not only because of its multidrug resistance but also due to its remarkable ability to adapt to hospital environments, persist on surfaces for prolonged periods, and cause nosocomial outbreaks. One of the fundamental determinants of fungal pathogenicity is phenotypic and morphological plasticity. Many species are capable of transitioning from a yeast form to filamentous or pseudohyphal morphologies, a process often associated with biofilm formation. Morphological switching and biofilm development represent key components of fungal virulence. These processes facilitate colonization and invasion of host tissues, enhance tolerance to environmental stress, and substantially contribute to resistance against antifungal agents. Biofilm-associated infections are particularly difficult to treat, as the extracellular matrix of biofilms reduces drug penetration, while metabolic heterogeneity among cells diminishes the vulnerability of targeted biological processes. Consequently, clinical management often requires removal of invasive devices, implementation of combination therapies, or even innovative modifications of therapeutic strategies. Collectively, these factors highlight that the limitations of the current therapeutic repertoire are becoming increasingly evident in the fight against invasive candidiasis and newly emerging multidrug-resistant Candida species. Although several promising developments have been initiated in recent years, the number of available antifungal drugs remains limited, and the diversity of their mechanisms of action is still far less extensive than that observed in antibacterial therapy. Among the most promising new antifungal agents are ibrexafungerp, rezafungin, novel itraconazole derivatives, and VT-1161, which may offer improved pharmacological properties, better clinical applicability, and in some cases a broader spectrum of activity. In parallel, alternative therapeutic approaches are also under investigation, including high-dose administration of existing antifungal agents, antifungal lock therapy, and various combination strategies aimed at exploiting synergistic interactions and reducing biofilm-associated resistance. The clinical relevance of resistance and biofilm-associated persistence also justifies the exploration of novel intervention strategies that do not exclusively target fungal growth but rather aim to reduce pathogenicity through modulation of virulence factors. Within this conceptual framework, quorum sensing signaling and fungal-derived quorum sensing molecules (e.g., farnesol, tyrosol) have attracted considerable attention, as they have been shown in several Candida species to influence morphogenesis, biofilm formation, and, under certain conditions, responsiveness to antifungal agents. Quorum sensing molecules applied at supraphysiological concentrations may potentially contribute to the development of novel strategies for the treatment of biofilm-associated infections, particularly in pathogens for which current first-line therapies show limited efficacy or where rapid resistance development poses a significant risk. Overall, the increasing burden of invasive candidiasis, the rising prevalence of non-albicans species, the spread of multidrug-resistant pathogens (particularly C. auris), and the therapeutic challenges associated with biofilms collectively justify the detailed investigation of novel antifungal strategies and alternative virulence-targeting approaches. Accordingly, the present dissertation focuses on the alternative therapeutic characteristics of C. auris, as well as the antifungal potential of the quorum sensing system and its associated molecules (farnesol and tyrosol), highlighting their possible role in future therapeutic innovations.

magyar

angol

PhD, doktori értekezés

application/pdf

application/pdf

application/pdf

application/pdf

74

application/pdf

application/pdf

application/pdf

application/pdf

https://hdl.handle.net/2437/412323